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中国结构生物学与诺奖有多远

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浏览次【字号大中小】发布时间：2014-5-10 打印本页

北京核磁共振中心“慢”的艺术

这是一次艰难而愉快的对话。当媒体更多地关注一个国家级基础科学试验室如何定出每年量化的工作指标时，这位实验室负责人笑了。

　　北京核磁共振中心实验室主任夏斌和金长文是两位典型的“科学人”，他们对每一个非专业性问题的回答，其内在逻辑精准而简洁。

　　记者向夏斌给出了一组来自一次“基因组学学术讨论会”的数据——2000年9月，美国NIGMS（美国国立卫生研究院组成部分，主要支持基础生物医学研究）投入数亿美元，在美国建立7个研究中心，目标是在未来10年内解出1万个蛋白质的三维结构，建立蛋白质的氨基酸残基序列、三维结构和生物功能之间的有机联系，同时也支持结构基因组方法学的研究。

　　夏斌的答案是，北京核磁共振中心实验室没有量化的指标，保守地说每年解出三四个蛋白质的三维结构是“正常节奏”，“有很多东西是不可用‘指标’概念来衡量的，随着研究的进展我们随时在调整节奏。”

　　记者拿到的另一组数据是，日本在2002年大约有20个实验室参与蛋白质结构研究工作，一个大规模的核磁实验室已在日本建成，配置6台800MHz NMR谱仪，4台900 MHz NMR谱仪和10台600 MHz NMR谱仪，还将扩展到40台谱仪。

　　夏斌对此数据付之一笑，“设备当然重要。我们已经不错了。”

　　夏斌所言“不错”——北京核磁共振中心实验室中心拥有4台液相核磁共振谱仪，其中有中国首台高场高分辨率800MHz核磁共振谱仪，另有600MHz核磁共振谱仪和配有高灵敏度低温探头的500MHz核磁共振谱仪。“900 MHz NMR谱仪，现在还没有。”夏斌说。

　　全部有形资产，加上生物、化学、物理和计算机等领域的20多位研究生与博士后，由北京大学两位长江特聘教授夏斌和金长文作负责人，构成了中国4个重要部委联合组建的结构生物学基础实验室的标准样本。

　　这是一个幼稚而生命强壮的机体。

　　核磁共振“繁”与“精”

　　2004年北京的第一场雪姗姗来迟。

　　12月16日凌晨3点多，中国核磁共振中心的夏斌和金长文走出实验室，迎面便是漫天飘洒的细雪——他们与今年第一场雪亲密接触。

　　北京大学未名湖边博雅塔后，一堆很不起眼的砖砌旧平房群中，一块已半旧的黄底黑字牌是北京核磁共振中心区别于其他的水电平房的唯一标识，牌子上写的是“教育部、科技部、中科院、总后军事医学科学院、北京核磁共振中心”。这所在有着100多年历史的燕京大学旧锅炉房基础上改建而成的实验室，其价值有可能占北京大学固定资产的相当比例。

　　在一份简单而略显粗陋的公开资料上，可找到如下介绍——北京核磁共振中心定位于应用基础研究，将主要开展有关生物大分子的溶液结构与功能关系、生物大分子之间及其与小分子相互作用，生物大分子的主链和侧链的动力学性质，以及结构基因组学方面的研究，并兼顾其它具有发展前景的研究和新的实验技术的研究。

　　记者在网上找到夏斌和金长文2002年在国内一份学术刊物联合发表的论文——《生物大分子及动力学的核磁共振研究》，其中有一句话，“NOE信号的指认是核磁共振溶液结构测定中最繁琐、最费时的一步，从而导致溶液结构解析过程的缓慢”。此话似乎适用于北京核磁共振中心整体研究节奏。

　　选择了以核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance）技术作为测定生物大分子三维空间结构的主流工具，注定选择了一个“慢”而“繁杂”的路径。

　　12月16日上午10点左右，记者从一幢水电房杂物房中找到核磁共振中心的大门。与外表斑驳杂旧的砖瓦结构相比，实验室里面终于显现了它作为一间现代科学实验室的气质。钢化玻璃的门窗、崭新的写字桌、高达屋顶的频谱仪、并行计算机设备、还有往来穿行的年轻人。

　　穿过一条10多米长的走廊，实验室底层的结构基本摸清，走廊的左边是“重型武器”核磁共振频谱仪，走廊右边是“杀伤性智能武器”冷冻和分析间，而走廊的尽头，是一片空地。在纤夫般拉着铁链的施工人群中，记者找到了夏斌和金长文。

　　金长文对记者似乎有一种莫名的抵触。他挂在嘴边的一句口头禅便是“对不起，现在我没有时间”。实验室的博士生们告诉记者，这段时间忙于安装刚从德国进口过来的新设备，夏斌和金长文是早进晚出，每天呆在实验室的平均时间都在15个小时以上。

　　刚刚从快递箱中解开的600M核磁共振频谱仪还带着大西洋海风的气息。“这可是500万人民币啊”，这些硕博连读的研究生们，宝贝般地围着它，小心翼翼地移放摆置。这是核磁共振中心购买的第四套设备。在此之前，实验室已经有两台核磁共振频谱仪，一台是500M，一台是600M，一台是800M。

　　夏斌向记者介绍，在2002年诺贝尔化学奖由在质谱和核磁共振这两个重要领域的科学家们分享。获奖者是质谱领域的John.B.Fenn和Koichi Tanaka、核磁共振领域的Kurt WüＴhRich。这意味着一个革命性的突破——生物大分子革命性分析方法的多重选择。“而本中心研究方向与Kurt WüＴhRich一致。”

　　核磁共振技术是现有的两种能够测定生物大分子（蛋白质）三维空间结构的技术之一，另一种为X光晶体衍射技术。核磁共振研究的生物大分子通常是在与其作用的生理环境温度，盐浓度，pH值等　非常相近的溶液中。另一方面，生物大分子中的每一个原子在生命体内总是处于一个运动的状态，而核磁共振技术是研究其动力学特性的有效手段。由于核磁共振技术本身的制约，对其研究的生物大分子的分子量有限制。在10年前，绝大多数溶液结构都是分子量在10kDa以下的蛋白质。近年来，核磁共振技术飞速发展，溶液结构的测定已经经常应用于分子量在25kDa左右的蛋白质。同时，核磁共振在生物大分子动力学研究中的方法也取得较大的突破。

　　夏斌浅显地介绍了蛋白质结构测定的主要技术——X光晶体衍射技术与核磁共振技术的“互补”关系：X光晶体衍射技术是利用机器人大规模寻找最优晶体生长条件、使用超细聚焦、高能量光源、低温设备，收集衍射数据，确定相位问题后，获得蛋白质的空间结构。但晶体生长和相位问题是其中的“瓶颈”。

　　核磁共振研究中则不存在这样两个“瓶颈”，在夏斌与金学长2002年的论文中即提到：核磁共振研究涉及到信号的化学位移指认、NOE信号的指认及结构计算、氘标记及TROSY、弛豫时间及动力学研究。

　　但夏与金也承认，与X-光晶体学相比较，核磁共振的溶液结构解析无论是在结构测定的速度，还是在研究的对象上都还有一定的限制。这就是北京核磁共振中心实验室“慢”的艺术——测定过程最繁琐、最费时，但也最少“瓶颈”。

　　迄今还没有一个最优的方法，这就是基础科研的迷人之处。

　　记者在实验室看到核磁共振的一套谱仪，主要由磁体、控制台和电脑终端连接而成。

　　磁体是一米多高的圆柱形容器。根据研究的具体课题而制备的蛋白分子样本，被放入磁体顶部的入口，通过一系列的脉冲程序，测定与结构解析相关的数据，利用这些数据来计算蛋白质的三维空间结构。

　　按照结构生物学的理解，分子在不同的环境下，比如不同的温度和压力下，内部的结构会有所不同，而同样一种分子，在正常和病态或者变异状态的结构也会有所不同。这样，某个课题中的研究，除了通过核磁共振技术对于分子结构进行静态的结构和构成的描述和分析之外，更要对分子在不同的环境下，其结构和构成的动态变化规律进行研究，还要将正常的蛋白分子和病态或变异的分子，在结构和构成上的变化规律和不同找出来，并且要研究分子间的相互作用规律。

　　实验室的3台核磁共振仪各有所长，800M的场强高，分辩率好，500M的加有低温探头，灵敏度高，这次新买的600M的则有宽带探头，能够探测不同温度下原子核的信号。

　　北京核磁共振中心一个典型的课题便是SARS蛋白分子的研究。SARS蛋白分子结构是怎样的，主链和侧链的动力学性质是怎样的，它们和蛋白功能的关系是怎样的。这是该中心关心的问题。

　　分子结构的描述和规律的研究，只是生物研究和基因研究中的基础研究部分，这些基础研究的成果，将是下一步应用研究，比如医药、生物科学研究的基础。

　　“基础科学的研究不可能直接产生经济消息，需要沉得住气、有耐心，花时间才能看出效果”，夏斌认为，对于一个定位于基础研究的实验室来说，两年时间还只能说是刚刚开始起步，根本没有到了可以谈成绩的时候。”

　　美国咖啡与中国情怀

　　像夏斌与金长文这等学术地位的“结构生物学专家”，中国有多少个？“不超过20名。”这是一位结构生物学家的结论。

　　在国内结构基因组学研究队伍中，有由施蕴渝院士牵头包括中国科学技术大学、北京生物物理研究所、上海生物化学与细胞研究所、上海第二医科大学瑞金医院的造血干细胞／组细胞及血液系统疾病相关蛋白的结构基因组学研究组；由饶子和教授领导的以肿瘤相关蛋白为目标的清华大学和北京大学结构基因组学研究组；从事方法学研究的有两个课题组：范海福院士领导的中国科学院北京物理所研究组主要从事蛋白质晶体结构测定的相位问题；冼鼎昌院士领导的中国科学院北京高能物理研究所课题组主要从事针对蛋白质晶体结构测定数据收集的同步辐射光源实验平台。这些研究组分别受到中国科学院、中国自然科学基金委和科技部“863”项目的资助，已进行了近两年的前期预研性工作。

　　中国的结构生物学与诺贝尔奖有多远？夏斌的回答是：不知道有多远。但有可能。

　　采访中，记者见到了“实验室生活”独特的风景：中午，趁着去食堂用餐的学生们还没有回来，金长文步上3楼办公室，争分夺秒开始了他的咖啡时间。

　　在美国生活了6年的金长文对自己泡咖啡的技术一直颇为自得，他特别挑剔咖啡的香味，每次回美国探亲总要带回大把的咖啡豆。点上一根烟，沉醉在新鲜出炉的哥伦比亚咖啡香中，实验室到了一天中最放松的时候。

　　1996年，金长文开始在美国依利诺伊大学进行博士后研究，2000年转入美国克拉克大学做研究，主要研究方向包括结构生物学、生物大分子动力学和核磁共振方法学研究。在离开国内之前，拥有北大物理学博士的金长文是中科院空间中心的副研究员。

　　夏斌则在1997年获得美国Wisconsin-Madison大学生物学博士学位，毕业后在美国The Scripps Research Institute从事博士后研究，目前主要的研究领域是蛋白质结构与功能关系的核磁共振谱学、蛋白质的结构基因组学和疾病代谢组学。

　　2001年，北京大学争取到了建立核磁共振中心实验室的项目之后，便在全球范围内进行实验室首席科学家的招聘，夏斌和金长文受聘为该实验室的首席科学家，并成为教育部“长江学者奖励计划”的特聘教授，两人还兼任北大化学与分子工程学院物理化学专业和生命科学学院生物化学与分子生物学专业北大的博士生导师。

　　2001年回国之后，夏斌和金长文开始全面筹备实验室的建设。改建房子、搭工作间和实验间，招聘工作人员，培养研究生，仪器的购买和运行，项目和课题的申请等，1年以后，实验室才正式挂牌，2年之后的今天，实验室已经有20多个课题，20多名工作人员，包括2名博士后和其他硕博连读的研究生们。

　　一个成功的基础科研实验室的概念是什么？除了让实验室的机器和设备运转起来，做出一些项目和课题研究之外，还要培养出一支在物理化学和生物化学和分子领域中有基础的科研人员队伍，包括博士后、博士。为此，实验室的高级研究人员，均在全球范围内进行招聘，而且，对人员的聘用，彻底打破中国传统的研究人员终身制制度。

　　来自法国的Even便是通过这种方式来到了实验室。留着小辫子的Even对结构基因组学表现痴迷，“当面对一种新的分子结构时，我就特别想搞清楚到底是什么原因导致了这种结构的产生，这种结构运动的规律是怎样的，还将在怎样的环境中发生新的作用，就像一个侦探面对棘手的案件，总要查个水落石出才痛快”，拥有生物学博士学位的Even之前在法国科学院做博士研究。

　　“既然回来了，就是要踏踏实实地做事情，要不我们就不会回来了”，回国这几年，夏斌和金长文提出了一个“三不原则”——不出席学术会议，不在媒体曝光，不搞商业化研究。

　　但这种新式的科研创新制度的推进并不是畅通无阻，两位科学家坦承，来自工作之外的各种无形压力，是让他们感觉最为郁闷的。

　　“所以我们才需要埋头苦干，少说多做”，金长文说。不到45分钟的聊天中，除了灌下几大杯咖啡，他抽了6支烟。

　　北京核磁共振中心研究课题

　　1.2001年1月-2003年12月

　　国家高技术研究发展计划（863计划）课题（2001AA233011）：“结构基因组学和蛋白质组学研究”。

　　2. 2002年1月-2005年12月

　　国家高技术研究发展计划（863计划）重大专项（2002BA711A12）：“人类重大疾病蛋白质结构与功能研究课题”。

　　3.2002年1月-2005年12月

　　国家杰出青年基金（30125009）。

　　4.2002年1月-2005年12月

　　国家杰出青年基金（30325010）。

　　5.2004年1月-2004年12月。

　　国家科技部973 SARS防治基础研究专项（2003CB514104） “SARS病毒非结构蛋白的结构与功能研究”。

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